Die hochdosierte Antibiotikatherapie ist eines der wichtigsten Standbeine der modernen Therapie von Mukoviszidosepatienten. Man unterscheidet zwischen einer Bedarfstherapie und einer Intervalltherapie, die je nach Mukoviszidosezentrum etwas unterschiedlich gehandhabt wird. Die Antibiotikatherapie sollte bei den Mukoviszidosepatienten

a) hochdosiert,

b) ausreichend lang und

c) nach Antibiogramm kontrolliert durchgeführt werden.

Die unterschiedlichen Anwendungsformen (intravenös, oral und inhalativ) können je nach klinischem Schweregrad der Erkrankung und Erregerbefall kombiniert werden. Diese Arbeit gibt eine aktuelle Übersicht über die derzeit durchgeführte Antibiotikatherapie bei Patienten, die an einer Mukoviszidose leiden, wobei auch zwischen den amerikanischen und deutschen bzw. europäischen Behandlungsformen unterschieden wird.

Einleitung

Die Mukoviszidose (Synonym: zystische Fibrose; im Englischen: cystic fibrosis) ist die häufigste autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung der weißen Bevölkerung. Etwa 30.000 Personen in den USA und ca. 6.000 in Deutschland sind klinisch krank. Der genetische Schaden wird durch eine Mutation eines einzelnen Gens auf dem langen Arm des Chromosoms 7 verursacht, das ein membrangebundenes Protein, den cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) kodiert. Durch eine Mutation des CFTR-Proteins wird die transmembrane Chloridsekretion gestört und es kommt in der Lunge zur Ausbildung eines besonders zähen und in den Bronchien schwer mobilisierbaren Schleims /4,6/. Dieser Bronchialschleim ist ein idealer Nährboden für z. T. schwerste bronchiale und pulmonale Infekte, die wesentlich zur Pathogenese und zum klinischen Verlauf dieser Erkrankung beitragen. Durch gezielte therapeutische Interventionen, die neben physikalischen und mukolytischen/sekretolytischen Therapiemaßnahmen besonders aus einer hochdosierten, Antibiogramm-kontrollierten Antibiotikatherapie besteht, gelang es, das mittlere Lebensalter von 14 Jahren im Jahr 1969 auf derzeit ca. 30 Jahre anzuheben /5,11,20/. Dank dieser Maßnahmen ist zu erwarten, daß das o. g. mittlere Lebensalter dieser Patientengruppe in naher Zukunft noch weiter steigen wird. Mukoviszidosepatienten sind häufig von weiteren behandlungsbedürftigen Erkankungen betroffen. Dazu gehören die allergische bronchopulmonale Aspergillose (ABPA), die exokrine und endokrine Pankreasinsuffizienz und andere gastrointestinale Resorptions- bzw. Funktionsstörungen /1,5/.

Aufgrund der herausragenden Bedeutung einer suffizienten Behandlung bronchopulmonaler Infekte, wird hier in einer aktuellen Übersicht die derzeit übliche Antibiotikatherapie bei erwachsenen Mukoviszidosepatienten dargestellt.

Keimspektrum

Durch die zugrundeliegende Störung des zellulären Chloridkanals und die dadurch bedingte Senkung der Mukusviskosität sind die Atemwege der Mukoviszidosepatienten durch eine chronische Keimbesiedlung besonders gefährdet, die im Sp tstadium für den zystischen Parenchymumbau veranwortlich gemacht wird. 83% aller erwachsenen Patienten sind chronisch mit Pseudomonas (meist Pseudomonas aeruginosa, seltener Pseudomonas cepacia [Burkholderia cepacia] oder andere Pseudomonas Spezies) besiedelt /12/. Da eine Eradikation nur in wenigen Fällen gelingt, ist die Reduktion der nachweisbaren Keimmenge für den weiteren Verlauf klinisch wichtig. Insbesondere bei Burkholderia cepacia sind Multiresistenzen gegenüber den gängigen Antibiotika häufig /26/. Weitere wichtige Keime sind Haemophilus influenzae (Keimnachweis bei 68% aller erwachsenen Mukoviszidosepatienten) und Staphylococcus aureus (S. aureus; 60% der Patienten) /12/. Die chronisch-bakterielle Besiedelung führt zu einer fortlaufenden Entzündungsreaktion, einer Schwächung der Immunabwehr sowie der Bildung von Bronchiektasen. Am Ende dieser Kaskade steht schließlich der irreversible zystische Lungenparenchymumbau. Klinisch imponiert dieser Funktionsverlust an funktionstüchtigem Lungenparenchym durch eine zunehmende Gasaustauschstörung. Bei einem kombinierten Auftreten von S. aureus oder Haemophilus influenzae einerseits und Pseudomonas aeruginosa andererseits verschlechtert sich die klinische Prognose, und die Progredienz der Erkrankung nimmt zu /20/. Seltener kommen dagegen Infektionen mit Mykobakterien, Viren und Pilzen vor /12/.

Grundsätze der Antibiotikatherapie

Obwohl es international keine einheitlichen Empfehlungen für die Antibiotika-Therapie gibt, haben sich einige grundsätzliche Behandlungsprinzipien bewährt /20,22/:

Eine Antibiotikatherapie kann nur dann erfolgreich sein, wenn sie in Kombination mit anderen Therapiemaßnahmen erfolgt (z. B. intensive Physiotherapie, ggf. mit medikamentöser Unterstützung zur Bronchialmukusmobilisation, antiobstruktive Therapie, sofern eine Atemwegsobstruktion vorliegt, Ernährungstherapie, Behandlung der anderen Begleiterkrankungen).

Es gibt in der Antibiotikatherapie grundsätzlich drei Applikationsformen: oral (meist für S. aureus und Haemophilus influenzae), intravenös (Pseudomonas) und inhalativ (Pseudomonas). Die Wahl der Applikationsform (oder einer möglichen Kombination) richtet sich nach dem Erregerspektrum und dem klinischen Zustand (s. u.).

Je nach Dauer der Behandlung wird unterschieden nach Dauertherapie (meist oral und/oder inhalativ), einer Bedarfstherapie (Intervalltherapie), und der Frühtherapie , die als Versuch zur Keimelimination bei Pseudomonas aeruginosa-Frühbesiedlung (noch kein Pseudomonas aeruginosa-Antikörper im Serum) angesehen wird.

mid90001.gif Die Behandlungsdauer einer Bedarfstherapie sollte 2-4 Wochen betragen.

Vor und nach Antibiotikatherapie sollte ein Sputum-Antibiogramm mit Resistenzbestimmung erstellt werden.

Da bei der Mukoviszidose die Resorption gestört und die Elimination gesteigert ist, sind zur Erzielung suffizienter Wirkspiegel hohe therapeutische Antibiotikadosen notwendig.

mid90001.gif Chinolone (z. B. Ciprofloxacin) sind zwar oral gut verträglich und gegen Pseudomonas aeruginosa und S. aureus gut wirksam, haben allerdings auch einige Nachteile: Sie sind nicht bei Patienten unter 18 Jahren zugelassen, und es bilden sich zunehmend Resistenzen von Pseudomonas aeruginosa und S. aureus gegen diese Substanzgruppe aus. Deshalb werden diese Substanzen in der Mukoviszidosetherapie nicht primär eingesetzt, sondern gelten als Reservemittel /3,18,22/. Trotzdem werden in anderen europäischen Zentren (z. B. Kopenhagen) Chinolone bei Pseudomonas aeruginosa-Erstnachweis gemeinsam mit inhalativen Antibiotika (Aminoglykoside) primär angewendet /22/.

Therapie bei Pseudomonas-Infektion

Die intravenöse Therapie bei Besiedlung mit Pseudomonas aeruginosa kann als Bedarfs- und als Intervalltherapie durchgeführt werden, wobei die Empfehlungen der großen Mukoviszidosezentren (z. B. Toronto, Kopenhagen, Hannover) hierzu z. T. unterschiedlich sind /13,22,24/. Wir führen eine i. v. Bedarfstherapie durch, wenn Pseudomonas aeruginosa zum ersten Mal nachgewiesen wurde, oder wenn sich bei chronisch mit Pseudomonas aeruginosa besiedelten Patienten der klinische Zustand verschlechtert (siehe dazu die in Tab. 1 aufgeführten Kriterien). Die i. v. Therapie des Pseudomonas aeruginosa wird immer in Kombination mit einem Aminoglykosid durchgeführt (z. B. Tobramycin mit einem zweiten Antibiotikum nach Antibiogramm). Die Aminoglykosiddosierung wird durch regelmäßige Serumspiegelbestimmungen kontrolliert.

Grundsätzlich wird eine Kombinationstherapie mit einem Breitspektrum-Antibiotikum und einem Aminoglykosid (meist Tobramycin) empfohlen. Die Effizienz der Aztreonamtherapie sollte häufig mittels Antibiogrammen überprüft und die Tobramycin- bzw. Amikacin-Konzentrationen mittels Serumspiegelbestimmung kontrolliert werden (Spitzenwerte für Tobramycin: 7-10 mg/l; Talwerte: <2 mg/l; für Amikacin: 15-25 mg/l bzw. 5 mg/l). Die Medikamente, die Dosierungsempfehlungen und die Anwendungsintervalle unterscheiden sich etwas im Vergleich zwischen den USA und Deutschland (D). Die angegebene amerikanische Medikation entspricht nach deutschen Kriterien z.T. nicht mehr dem aktuellsten Kenntnisstand (z.B. Ticarcillin) und die Dosierung ist niedriger /21/. Bezüglich der Nebenwirkungen und der Kontraindikationen wird auf die Fachliteratur bzw. die Firmenangaben verwiesen.

Die gegen Pseudomonas wirksame i. v. Therapie kann durch eine inhalative Behandlung ergänzt werden, die als Bedarfstherapie zur Unterstützung der i. v. Gabe oder als Dauertherapie ab dem klinischen Schweregrad II bis III (nach Shwachman oder Kraemer) durchgeführt wird /6,22/. Dabei kommen ausschließlich Aminoglykoside zum Einsatz. Die inhalative Anwendung dieser Substanzgruppe hat diverse Vorteile. Da Aminoglykoside nach i. v. Gabe schlecht in die Lunge penetrieren (ca. 12% der Serumkonzentration), lassen sich durch die topische Anwendung am Ort des Entzündungsgeschehens hohe Medikamentenspiegel erzielen /17/. Die Toxizität (Ototoxizit t, Nephrotoxizität) ist wesentlich geringer als bei i. v. Therapie. Da inhalative Aminoglykoside (insbesondere Tobramycin, Colomycin) praktisch keine Nebenwirkungen hervorrufen, eignen sie sich gut für eine Dauertherapie /20/. Für die inhalative Antibiotikatherapie wurden bisher untersucht: Tobramycin, Colomycin, Polymyxin B und Colistimethat /20/.

Therapievorschläge für die inhalative Antibiotikatherapie zur Behandlung der Pseudomonas aeruginosa-Infektion wieder. Allerdings kann die von Ramsey et al. (1993) durchgeführte inhalative hochdosierte und im übrigen auch teure Pseudomonas aeruginosa-Therapie in Deutschland bisher nicht durchgeführt werden, da Tobramycin in dieser Form hierzulande nicht verfügbar ist /20,22/.

Therapie von Haemophilus influenzae und S. aureus

Haemophilus influenzae und S.aureus werden meist mit oralen Antibiotika und nur in schweren Fällen intravenös therapiert: Dazu werden Breitsprektrum-Cephalosporine, Amoxicillin/Clavulansäure, Tetrazyklin, Cotrimoxazol oder neuere Makrolidantibiotika eingesetzt. Beim Nachweis dieser beiden Keime im Sputum sollte immer therapiert werden. Eine weitere Therapieindikation ist bei Verschlechterung des klinischen Bildes (Tab. 1) gegeben (oral oder i. v. als Bedarfstherapie). Treten die Keime gehäuft bei gleichzeitig mit Pseudomonas aeruginosa dauerbesiedelten Patienten auf (z. B. mindestens dreimal pro Jahr), wird eine Dauertherapie mit oralen Antibiotika empfohlen. Allerdings wurde bei diesem therapeutischen Ansatz eine steigende Inzidenz anderer Keime nachgewiesen /14,25/

Für eine prophylaktische Therapie spricht, daß Staphylococcus- und H mophilus-Infektionen als Wegbereiter der Pseudomonas aeruginosa-Infektion anzusehen sind. Eine schnelle Verschlechterung des pulmonalen Befundes bei gleichzeitiger Pseudomonas aeruginosa-Infektion soll verhindert werden. Gegen eine prophylaktische Therapie spricht die dadurch gesteigerte Resistenzentwicklung. Indikationen zur Dauertherapie mit oralen Antibiotika: drei und mehr Antibiotikazyklen/24 Monate, erhöhtes IgG seit mehr als 24 Monaten, Infiltrationen in der Lungen-Röntgenaufnahme /11/.

Viren, Pilze, Mykobakterien und andere Bakterien

Virale Infektionen werden als wichtiger Trigger späterer bakterieller (Super-)Infektionen angesehen. Folgende Viren wurden bei Mukoviszidosepatienten isoliert: Respiratory syncytial Virus (RSV), Influenza-Spezies, Adenoviren, Parainfluenza- und Rhinovirus(RS)-Spezies /12/. Das RS-Virus verursacht bei Säuglingen, nicht jedoch bei Erwachsenen, eine Bronchiolitis obliterans. Eine spezifische antivirale Therapie bei pulmonalen Infekten ist z. Zt. nicht verfügbar. Allerdings befinden sich diverse virushemmende Substanzen in der Entwicklung bzw. werden im Rahmen von Studien auf ihren klinischen Nutzen untersucht /5,11/ Wegen der ohnehin schlechten Therapierbarkeit von Viren empfehlen sich prophylaktische Ma nahmen, wie z. B. die Durchführung einer Grippeimpfung.

Pilzpneumonien oder die Pilzsepsis sind selten und treten nur bei schwerkranken Patienen auf, wobei oft intensivmedizinische Maßnahmen, wie zentrale Venenkatheter oder eine längere Beatmungstherapie wegbereitend sind /2,8/. Ein lokaler Pilzbefall tritt dagegen häufiger als Mundsoor unter inhalativer Kortikosteroidbehandlung auf und kann lokal z. B. mit Nystatin (1 ml Suspension mit 100.000 IE/ml) behandelt werden. Häufig (1–11%) ist die ABPA, eine allergische Reaktion auf Aspergillussporen, die mit Kortikosteroiden behandelt wird /11,22/.

Die pulmonale Infektion mit typischen oder atypischen Mykobakterien ist selten /10,12,23/. Friedrichs et al. (1991) fanden, daß Mukoviszidosepatienten nicht häufiger an Lungentuberkulose leiden als die Durchschnittsbevölkerung /10/. Smith et al. (1984) konnten in ihrem aus 223 Patienten bestehenden Kollektiv bei 1,35% M. tuberculosis und bei 0,45% atypische Mykobakterien nachweisen /23/. Die tuberkulostatische Therapie sollte sich nach den Empfehlungen des Deutschen Zentralkomitees zur Bekämpfung der Tuberkulose richten /9/.

Selten nachgewiesene Keime sind Mykoplasmen, Coxiella burnetii und Legionellen. Allerdings fanden Efthimiou et al. (1984), daß bei den schwerer erkrankten Patienten, deren Krankheitsverlauf durch gehäufte pulmonale Infektionen charakterisiert ist, die Titer der o. g. Keime häufiger (bis zu 29% aus dieser Patientengruppe) erhöht sind /7/.

Schlußfolgerung

Erst die kontrolliert durchgeführte Antibiotikatherapie ermöglichte es, die Überlebenszeit bei Mukoviszidose auf derzeit ca. 30 Jahre anzuheben. Aufgrund des Schweregrades der pulmonalen Folgeerscheinungen ist bei den erwachsenen Mukoviszidosepatienten eine sorgfältig geplante und kontrolliert durchgeführte Antibiotikagabe von großer Bedeutung. Sie muß durch die konsequente Weiterführung der übrigen Therapiemaßnahmen (z. B. Physiotherapie, antiobstruktive Therapie, hochkalorische Ernährung, Behandlung der Begleiterkrankungen etc.) ergänzt werden. Die häufigsten Keime sind Pseudomonas aeruginosa, S.aureus und Haemophilus influenzae. Andere Keime, Viren und Pilzinfektionen kommen dagegen seltener vor.