Zwei typische Patienten-Beispiele zur Mukoviszidose - der Zeitpunkt der Diagnosestellung und seine Auswirkungen auf den Langzeitverlauf

Die Mukoviszidose (synonym Cystische Fibrose, CF), ist die häufigste vererbliche Stoffwechselerkrankung der weißen Bevölkerung /1/. Sie geht mit einer verkürzten Lebenserwartung einher. Seit dem Mittelalter wurden Patienten mit dieser Erkrankung eingehend beschrieben. In schriftlichen Aufzeichnungen von 1672 berichtet Daniel Ludwig, Leibarzt und Präsident des Collegium medicum in Gotha:

“In dieser Gegend ist ein Übel sehr verbreitet, wodurch die Kinder, die noch gestillt werden oder schon abgestillt sind, durch eine langsame Atrophie schlie lich völlig ausgezehrt, wie Skelette aussehen; nur der Bauch ist aufgetrieben (…): bis zu einem gewissen Grade ist das vielleicht der Rachitis ähnlich (jedoch fehlt bisher die dafür typische Spannung der Gelenke etc.), im übrigen ohne alles Zusammentreffen von Fadenwürmern oder anderen Verursachern; höchstens ist ein Fehler der Milchgänge der Drüsen offenkundig” /2/.

Mit dem Ausdruck “Herzgesperr” wird von anderen Autoren weniger ein Gebrechen des Herzens, als eine “Lungensucht” beschrieben, die zu einer Schwindsucht führt /3/.

Fanconi beschreibt 1936 die pathologischen Organveränderungen. Es handelt sich um Bronchiektasien und um eine zystische Pankreasfibrose. Diese Veränderungen gaben dem Krankheitsbild seinen Namen Cystische Fibrose. Der Name Mukoviszidose ergibt sich aus der Beobachtung, daß die Sekrete schleimproduzierender Drüsen eingedickt sind (Farber, 1944) /4/.

Die initiale CF-Therapie basiert auf diesen ersten Forschungsergebnissen. Zur pulmonalen Therapie werden Kochsalz-Inhalationen verordnet, denen häufig b-2-Sympathomimetika zugesetzt sind. Seit den 40er Jahren werden zur Bekämpfung der bakteriellen Infektionen Antibiotika eingesetzt. Ein besonderer Schwerpunkt liegt in der Behandlung der Pseudomonas aeruginosa-Infektionen. Bei der physiotherapeutischen Behandlung der Lunge fehlten anfangs noch gezielte Techniken, die sich in den letzten Jahren dann etablierten. Hierzu zählen vor allem die Autogene Drainage und eine forcierte Ausatemtechnik, das “Huffing”.

Die für die CF typische exokrine Pankreasinsuffizienz, die v. a. eine Fettmaldigestion bewirkt, wurde zunächst mit einer fettarmen und damit hypokalorischen Diät behandelt. Später folgte die Entwicklung magensaftresistenter Pankreasenzym-Pellets. Dies ermöglichte die Ernährung mit einer fettreichen, hochkalorischen Kost, die zu einer prognostisch günstigen Gewichtszunahme führt. Diese spezifischen Maßnahmen bilden die Basis für die Therapie der CF.

Für den Krankheitsverlauf kann es entscheidend sein, die Diagnose möglichst früh im Säuglings- oder Kleinkindesalter zu stellen, um mit einer effizienten Basistherapie den Krankheitsverlauf günstig zu beeinflussen.

Im Folgenden werden die Auswirkungen der Langzeitbetreuung anhand zweier Fallbeispiele dargestellt. Dabei wird vor allem auf die Bedeutung der Diagnosestellung und des Therapiebeginns im frühen Kleinkindesalter und in der Pubertät eingegangen:

Fallbeispiel 1

Anamnese

Berichtet wird über eine jetzt 8jährige Patientin, die seit der Diagnosestellung in der Säuglingszeit in einem CF-Zentrum regelmäßig betreut wird.

Nachdem der Mukoviszidose-Screening-Test (BM-Test) positiv ausgefallen war und sich bei der Patientin Gedeihstörungen zeigten, wurde die Diagnose CF in einem auswärtigen Krankenhaus gestellt. Daraufhin wurde die Patientin in ein spezialisiertes CF-Zentrum überwiesen, wo zwischen Eltern, behandelndem Arzt und Psychologen ein für die Zukunft grundlegendes Gespräch über Diagnose und Therapie der Erkrankung stattfand. Einer stationären Therapieeinweisung folgten routinemä ig 1/4jährliche Besuche in der CF-Ambulanz, bei entsprechender Indikation in kurzfristigeren Intervallen. Im Alter von 1 Jahr wurde bei der Kontrolle des in der Routinediagnostik erfaßten Längen-Soll-Gewichts (LSG) ein Untergewicht festgestellt.

Im Alter von 5 und 7 Jahren konnte jeweils im Rahmen der 1/4jährlichen Routinekontrollen im Rachenabstrich erstmalig Pseudomonas aeruginosa, der Problemkeim bei CF nachgewiesen werden. Bei der zum ersten Zeitpunkt nachgewiesenen Pseudomonas-Kolonisation gab es klinisch noch keinen Anhalt für eine pulmonale Infektion. Allerdings kam es zu einer Gewichtsabnahme. Beim späteren Pseudomonas-Nachweis lagen bereits klinische Zeichen einer pulmonalen Infektion vor. Eine bereits zuvor festgestellte Gewichtsabnahme war im Verlauf der Infektion progredient.

Verlauf

Aufgrund des mikrobiologischen Befundes war bei dieser Patientin zweimal eine pseudomonaswirksame Antibiotikatherapie indiziert. Bei dem ersten Pseudomonas-Nachweis im Alter von 5 Jahren (Abb. 1: 2.) wurde die Patientin in eine Therapiestudie aufgenommen. Sie inhalierte ein Jahr lang zweimal täglich Gernebcin® 80, verdünnt mit 2 ml 0,9%iger Kochsalzlösung (Abb.1: 3.). Darunter kam es zu einem Abfall des initial in den oberen Normbereich angestiegenen IgG (Abb. 1: 4.). Der IgG-Wert stellt einen Verlaufsparameter für die pulmonale Entzündung bei CF dar. Trotz der intensiven Therapie ließ sich in der Lungenfunktion eine Abnahme der Vitalkapazität (VC) von 103 auf 89% des Sollwertes nicht verhindern. Gleiches gilt für die Abnahme der Einsekundenkapazität FeV1 von 104 auf 94% des Sollwertes (Abb.1: 3.). Daher ist anzunehmen, daß es sich bei dem ersten Pseudomonas-Nachweis nicht nur um eine Kolonisation handelte, sondern um eine Infektion, deren Entzündungsprozeß trotz der konsequenten Therapie nicht komplett aufzuhalten war. Allerdings wies der mikrobiologische Befund des Rachenabstrichs auf eine erfolgreiche Elimination von Pseudomonas aeruginosa hin. Auch das LSG konnte durch diätetische Maßnahmen wieder angehoben werden.

Im Alter von 7 Jahren kam es zu einem zunehmenden Abfall der Lungenfunktionswerte und des LSG, an dem die schließlich erneut nachgewiesenen Pseudomonaden wahrscheinlich mitbeteiligt waren (Zweitinfektion, Abb. 1: 5.). Zur Pseudomonas-Bekämpfung wurde die im CF-Zentrum etablierte Standardtherapie durchgeführt. Dabei handelte es sich um die Kombination eines i.v. zu applizierenden b-Lactam-Antibiotikums mit Gernebcin® sowie die anschließende Langzeitinhalation mit Gernebcin® oder Colistin. Darunter kam es zu einer Verbesserung der Lungenfunktionswerte mit einer VC von 92% und FeV 1 von 84% am Ende der Therapiephase (Abb.1: 6.). Es ist gut zu erkennen, daß die Lungenfunktion sofort nach Therapiebeginn zwar kurzfristig deutlich verbessert werden konnte, dieser Effekt längerfristig jedoch Schwankungen unterworfen ist. Die erneute Elimination von Pseudomonas aeruginosa ließ sich im Rachenabstrich und in einer bronchoalveolären Lavage nachweisen.

Zur Abklärung der Gewichtsabnahme bzw. des Untergewichts bei CF wird im allgemeinen ein 7tägiges Ernährungsprotokoll erstellt und die Stuhl-Fettausscheidung im Sammelstuhl von drei Tagen gemessen. Im Zusammenhang mit der ersten Episode der Gewichtsabnahme auf 76% des LSG (Abb. 1:1.) wurde bei der Patientin eine erhöhte Stuhl-Fettausscheidung nachgewiesen. Diese beruhte auf einer inadäquaten Gabe der zu substituierenden Pankreasenzyme durch die Eltern der jungen Patientin. Nach erneuter Schulung durch die CF-Diätassistentin wurden die zu substituierenden Pankreasenzyme langfristig in ausreichender Menge und an den Fettgehalt der Nahrung angepaßt, eingenommen. Bei der zweiten und dritten Episode mit Gewichtsabnahme (LSG 83 bzw. 104%, Abb. 1: 2., 5.) handelte es sich um Phasen der hypokalorischen Ernährung, deren Ursache in einer Pseudomonas-bedingten Inappetenz und in familiären Umständen zu suchen waren. Durch die Zufuhr hochkalorischer Nährstoffkonzentrate gelang es, die Tagesenergiezufuhr wieder zu erhöhen und das LSG bis auf maximal 115% anzuheben.

Fallbeispiel 2

Anamnese

Im folgenden wird ein 16jähriger Patient als Beispiel für die späte Diagnosestellung und den späten Therapiebeginn der CF vorgestellt.

In der Säuglingszeit fielen eine Aspirationspneumonie und eine Dystrophie auf. In der Kleinkinderzeit folgten vermehrt Atemwegsinfekte, die sich in der Schulzeit verstärkten. Wiederholt war eine antibiotische Therapie erforderlich. Eine akute pulmonale Dekompensation im Alter von 14 Jahren führte im Rahmen einer erweiterten pulmologischen Diagnostik zur Diagnose einer Allergischen bronchopulmonalen Aspergillose (ABPA). Der asthenische Habitus mit einem LSG von nur 66% lenkte den Verdacht zunächst auf ein Marfan-Syndrom. Es erfolgte die Einweisung in ein Kinderpulmonologisches Spezialzentrum. Die ABPA – eine für die CF typische Komplikation –, der charakteristische Befund des Röntgen-Thorax-Bildes (Abb. 4) und das Untergewicht führten dort schließlich zur Diagnose der CF.

Nach der stationären Erstbehandlung im CF-Zentrum folgte eine engmaschige ambulante Betreuung in 6-wöchentlichen Abständen. Zum einen war dies erforderlich, um den Verlauf der ABPA zu überwachen. Zum anderen beabsichtigte man, bei diesem Patienten in Anbetracht des recht hohen Therapieaufwands eine gute Compliance sowie rasch eine deutliche Verbesserung des Allgemeinzustands zu erreichen. Der Allgemeinzustand wird an den prognostisch relevanten Parametern LSG, VC, FeV1, dem Röntgen-Thoraxbefund (Chrispin-Norman-Score: CNS) und den Entzündungswerten, vor allem dem IgG, gemessen .

Verlauf

Zum Zeitpunkt der Diagnosestellung bestand trotz des für diese Erkrankung relativ hohen Patientenalters keine Besiedelung mit Pseudomonas aeruginosa. Jedoch wurde kurze Zeit später wiederholt Stenotrophomonas maltophilia nachgewiesen. Die chronische Besiedelung mit Stenotrophomonas maltophilia wurde zweimalig mit einer i.v. antibiotischen Therapie und langfristig mit Colistin-Inhalationen behandelt. Aufgrund des fortgeschrittenen CF-Stadiums war bei diesem Patienten ferner eine staphylokokkenwirksame Dauerantibiotikagabe indiziert. Die CF-typischen physiotherapeutischen Techniken zur Selbstreinigung der Lunge, setzte der Patient bei kaum vorhandenem Sputum selten ein. Anstelle der Autogenen Drainage und anderer Techniken wurden Übungen zur Kräftigung der Atemmuskulatur bevorzugt.

Zum Ausgleich des durch die rezidivierenden Bronchitiden und die exokrine Pankreasinsuffizienz hervorgerufenen Untergewichts wurde die Tagesenergiezufuhr erhöht und eine Substitutionstherapie mit Pankreasenzymen begonnen.

Der Erfolg dieses Therapieregimes zeigte sich in den Maximalwerten der Lungenfunktion, der Gewichtszunahme, in rückläufigen serologischen Entzündungsparametern sowie konstanten radiologischen pulmonalen Befunden (Abb. 3, Abb. 4.). Unterstützt durch die initiale i. v. Antibiotikatherapie wurde durch eine mehrmonatige hochdosierte Prednisontherapie eine Steigerung der Lungenfunktionswerte erreicht. Als Ausdruck der erfolgreichen Therapie der ABPA stieg die VC von 43 auf maximal 81% des Sollwertes und das FeV1 von 19 auf maximal 55% des Sollwertes (Abb.3: 1., 2.). Nach Ende der Prednisontherapie kam es infolge eines ABPA-Rezidivs (Abb. 3: 3.) erneut zu einer reversiblen kombinierten Ventilationsstörung mit einem VC-Abfall auf 61% und einer FeV1 von nur 40%. Wiederum war eine Prednisonbehandlung indiziert und zusätzlich bei IgG-Anstieg (Abb. 3: 4.) eine weitere i.v. Antibiotikatherapie. Es gelang, die Lungenfunktionswerte auf relativ hohem Niveau zu stabilisieren. Insgesamt ergab sich bei Vergleich von Ausgangs- und Endbefund für die VC eine Zunahme um 34 auf 77% und für das FeV1 um 28 auf 47% (Abb.3: 5.). Der pulmonale Ausgangsbefund in der Röntgen-Thoraxaufnahme entsprach bereits 16 von 38 maximal möglichen Punkten im Chrispin-Norman-Score (Abb. 4). Er war unter Therapie nicht progredient. Das LSG von 66% zum Zeitpunkt der Diagnosestellung steigerte sich auf maximal 79%. Der zuletzt gemessene Wert betrug 77% (Abb. 3: 1., 2., 5.). Die körperliche Belastungsfähigkeit des Patienten verbesserte sich wieder deutlich. Waren zuvor nur Wegstrecken mit dem Fahrrad von wenigen hundert Metern möglich, so konnte er unter der CF-Therapie bald wieder Entfernungen von mindestens 6 km täglich zurücklegen.

Zusammenfassend konnte – trotz der 14jährigen Krankheitsvorgeschichte und der ABPA mit Rezidiv /5/ – in dem 2jährigen Beobachtungszeitraum für die prognostisch relevanten Parameter eine günstige Entwicklung erreicht werden.

Diskussion

Das Beispiel der ersten Patientin beschreibt den typischen Fall der aktuellen Versorgung von CF-Patienten in einer Spezialambulanz. Die Diagnosestellung und Therapie-Einweisung fanden im Kleinkindesalter statt und führten zu einer ad quaten Akzeptanz der Erkrankung in der Familie. Dies leitete zu einer kontinuierlichen Ambulanzbetreuung über, die sich als vorteilhaft erwies. Im Rahmen der 1/4jährlichen Routinediagnostik gelang der Pseudomonas aeruginosa-Frühnachweis, noch ehe es zu einer chronischen Kolonisation und Infektion kam. Aufgrund der Frühtherapie wurde eine Eradikation von Pseudomonas aeruginosa erreicht. Gleichzeitig waren die IgG-Werte rückläufig und es kam zu einer Verbesserung des Ern hrungszustands, meßbar in einer Zunahme des LSG.

Ein solcher Erfolg wird auch in den wenigen, zur Frühtherapie veröffentlichten Studien beschrieben. In einem Beobachtungszeitraum von 27 Monaten blieben bei Valerius et al. /6/ 86% der behandelten Patienten ohne chronischen, möglicherweise aber intermittierenden Pseudomonas-Nachweis. Bei Steinkamp et al. /7/ war bei 5 von 23 Patienten über einen Zeitraum von 14–32 Monaten gar kein Pseudomonas nachweisbar. Außerdem profitierten die Patienten hinsichtlich ihres LSG. Bedingt durch den unterschiedlichen Zeitpunkt des Therapiebeginns, der ausgewählten pseudomonaswirksamen Antibiotika und durch Faktoren, die in der individuellen CF-Pathophysiologie zu suchen sind, kann aus diesen Studien zur Zeit aber keine Aussage über die konkrete Effektivität der Frühtherapie getroffen werden. Es bleibt jedoch die Übereinstimmung, daß die Chronifizierung der Pseudomonas-Infektion verzögert werden kann. Dieses ist auch notwendig.

Eine größere epidemiologische Multizenterstudie aus Deutschland und Österreich /8/ stellt den Zusammenhang von chronischer Pseudomonas-Infektion und abnehmenden Lungenfunktionswerten mit folgenden Zahlen dar: Bei den Pseudomonas-besiedelten Patienten fällt die FeV1, die in der Altersgruppe 7–9 Jahre noch bei 81% liegt, auf 48% im Alter von 19–21 Jahren ab, während sich die FeV1 bei den Pseudomonas-freien Patienten von 91 auf 65% verminderte.

Der Verzögerung der chronischen Infektion – sei es durch eine Frühtherapie oder in Zukunft durch eine präventive, aktive Immunisierung /1/ - kommt damit besondere Bedeutung zu.

Neben Pseudomonas aeruginosa scheinen andere Keime für die pulmonalen Schäden in der CF-Lunge weniger von Bedeutung zu sein1 und erfordern im Gegensatz zu der chronischen Pseudomonas-Infektion keine 1/4jährlichen i. v. Antibiotikagaben. Die chronische Stenothrophomonas maltophilia-Besiedlung unseres zweiten Patienten beeinträchtigte den Verlauf seiner CF nicht wesentlich.

Aus den weiteren epidemiologischen Untersuchungsergebnissen der vorgenannten Multizenterstudie /9/ ist zu entnehmen, daß mit dem Zeitpunkt der chronischen Pseudomonas-Kolonisation ab dem 13. Lebensjahr das LSG abfällt. Während in der Altersgruppe der 3–6jährigen noch 83% der Patienten ein prognostisch günstiges LSG von > 90% besitzen, sind es in der Altersgruppe der 12–15jährigen nur 54%. Der erhöhte Ruheenergieumsatz chronisch Pseudomonas-besiedelter Patienten mittleren und weiter fortgeschrittenen CF-Schweregrades mag hieran ursächlich beteiligt sein /10/. Es ist jedoch zu berücksichtigen, daß die Altersgruppe der 12–15j hrigen in jüngeren Jahren in der für die Gewichtsentwicklung möglicherweise entscheidenden Phase der Kleinkinderzeit noch nicht von dem heutigen intensivierten Ernährungsprogramm profitieren konnte. Mit der regelmäßigen Ern hrungsberatung bei jedem Ambulanztermin, der hochkalorischen Kost und der adäquaten Substitution der fehlenden Pankreasenzyme, v. a. Lipase, werden heutzutage bereits in den ersten Lebensjahren die Grundlagen für ein hohes LSG gelegt. Wie im Fall unserer ersten Patientin werden Abweichungen vom LSG auf der Basis einer guten Therapiecompliance seitens des Patienten und der Unterstützung durch seine Familie kurzfristig wieder aufgefangen. Im zweiten Fall der späten Diagnosestellung in der Pubertät war im Beobachtungszeitraum von zwei Jahren zwar eine Erhöhung des LSG um 11% auf 77% zu erreichen. Ein wünschenswert höheres LSG, das mit einem anderen optischen Erscheinungsbild einherginge, tolerierte der Patient bei gutem Allgemeinbefinden jedoch nicht.

Ein qualitativ und quantitativ nicht ausgeglichener Ernährungszustand führt zu einer Beeinträchtigung der humoralen und zellulären Immunantwort und einer vermehrten Anfälligkeit für respiratorische Infekte /11/. Aus den Ergebnissen verschiedener klinischer Studien und einer umfangreicheren epidemiologischen Untersuchung ist abzuleiten, daß das Untergewicht die Lebenserwartung bei CF weiter verkürzt /12/. Zur Zeit liegt die durchschnittliche Lebenserwartung bei den Patienten der Multizenterstudie /9/ bei 29,6 Jahren.

In den vorangegangenen Falldarstellungen wurden mit der Pseudomonas aeruginosa-Infektion und dem Untergewicht zwei für die CF bedeutsame prognostische Faktoren vorgestellt. Da die Effizienz der Gentherapie bisher eher in vitro als in vivo nachgewiesen werden kann, hat die Behandlung der genannten und weiterer Faktoren zukunftsweisenden Charakter. Die regelmäßige Betreuung in einer CF-Ambulanz ist mittlerweile sehr verbreitet. Sie dient der präventiven Früherfassung pathologischer Befunde, der Basis-Behandlung der CF und ihrer speziellen Organkomplikationen sowie der psychosozialen Begleitung von Patienten und Angehörigen. Letztlich finden die Untersuchungsdaten der CF-Patienten gerade in den letzten Jahren Eingang in das nationale CF-Register, das der Qualitätssicherung und -verbesserung in der CF-Versorgung dient.