Etwa 60% aller Medikamente werden ausschließlich oder hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden und weitere 15% über Nieren und Darm zu gleichen Anteilen. Bei etwa 75% aller Medikamente muß daher eine Niereninsuffizienz bei der Dosierung zumindest berücksichtigt werden. Bei den meisten dieser Medikamente muß die Dosis angepaßt werden.

Im Prinzip ist die Eliminationsgeschwindigkeit eines Medikamentes proportional zu seinem Blutspiegel. Dettli hat die Medikamentenelimination in Iinearer Abhängigkeit von der Nierenfunktion definiert und für die Medikamentendosierung bei Nieren- (und Leber-)insuffizienz Nomogramme aufgestellt /3, 4/. Nach der Dettli-Gleichung kann man in verschiedenen Stadien der Niereninsuffizienz für praktisch jedes Medikament eine Regressionsgerade zwischen dessen Clearance und der Kreatinin-Clearance aufstellen und muß dann bei renal eliminierbaren Medikamenten die Dosierungsrate proportional zur Medikamenten-Clearance oder umgekehrt proportional zur Eliminationshalbwertszeit reduzieren. Hier ergeben sich dann zwei Optionen: Entweder man reduziert die Dosis oder man verlängert das Dosierungsintervall proportional. Für Vancomycin z.B. haben Moellering et al. ein Schema für die Reduktion der Dosis vorgeschlagen (siehe Tab. 1) /1/, das z.B. in den USA als verbindlich angegeben wird /10/. Es gilt allerdings nur, wenn die Kreatinin-Clearance gemessen wird, und es wird darauf hingewiesen, daß es in praxi bequemer ist, Dosen zwischen 250 und 1.000 mg nach zwei oder mehreren Tagen (längere Dosierungsintervalle) zu geben.

Für Medikamente, die ausschließlich oder hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden werden, ist es aber vor allem bei schwerer (terminaler) Niereninsuffizienz fast unmöglich, die notwendigen Blut- und Gewebekonzentrationen zu erreichen. In sämtlichen bekannten Tabellen und Nomogrammen fehlen verläßliche Richtlinien, um das Risiko erhöhter Toxizität und Überdosierung oder eine ungenügende Wirksamkeit durch Unterdosierung zu vermeiden. Das Moellering-Beispiel zeigt, daß Nomogramme zwar medizinisch sinnvoll, im klinischen Alltag jedoch kaum nutzbar sind. Obwohl sie vielfach enthusiastisch proklamiert wurden, haben sich Nomogramme in diesem Bereich nicht durchsetzen können, denn die praktische Durchführung wird durch einen Problemkreis, der sich aus mehreren Faktoren zusammensetzt, erschwert:

1. Im Routinebetrieb des Krankenhauses oder in der Praxis ist es praktisch unmöglich, die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) exakt und kontinuierlich zu bestimmen. Zudem kann die GFR infolge gravierender Zweiterkrankungen von Tag zu Tag schwanken. Es wäre deshalb wünschenswert, bei Niereninsuffizienz nur Medikamente einzusetzen, die vorzugsweise über Galle und Darm ausgeschieden werden.

2. Viele Medikamente werden in der Leber metabolisiert. Während die Muttersubstanzen die Niere zwar nicht belasten, werden jedoch die Metaboliten in der Regel auch über die Nieren ausgeschieden. Sind diese pharmakologisch aktiv, kumulieren sie bei Niereninsuffizienz mit allen Konsequenzen der Toxizität. Jedoch kumulieren auch die inaktiven Metabolite. Diese Kumulation inaktiver Metabolite ist dem verordnenden Arzt jedoch in der Regel nicht bewußt, denn nach der Lehrmeinung gelten die inaktiven Metabolite als ungefährlich, bzw. sogar als inert, was h ufig einer nicht gesicherten Vereinfachung entspricht. Einerseits sind inaktive Metabolite nur in Bezug auf die erwartete pharmakologische Wirkung inaktiv, denn andere Wirkungen sind in der Regel ungeprüft. Andererseits ist die Metabolisierungsrate abhängig vom systemischen Abfließen (Ausscheiden) der Metabolite. Bei Niereninsuffizienz, bei der die Ausscheidung aller Substanzen reduziert ist, sinkt auch die Metabolisierungsrate, und es kommt zum Stau der Muttersubstanz und dadurch zu unkalkulierbaren Wirkungen oder Nebenwirkungen. Diese Parameter sind für viele Medikamente ungenügend untersucht oder werden wenig beachtet. Dadurch wird eine Dosierungsanpassung bei Niereninsuffizienz noch zusätzlich erschwert.

3. Bei Niereninsuffizienz ändern sich einige pharmakokinetische Eigenschaften eines Medikamentes im Organismus, insbesondere das (theoretische) Verteilungsvolumen. Diese Veränderungen sind in erster Linie durch folgende Faktoren bedingt: vergrößertes oder verkleinertes Flüssigkeitskompartiment (vor allem bei Dialysepatienten), veränderte Plasmaproteinmenge und/oder -zusammensetzung oder Konkurrenz von Bindungen an solche endogene Substanzen, die bei Niereninsuffizienz kumulieren. Es müssen hier auch interindividuelle Unterschiede berücksichtigt werden, die sowohl angeboren als auch erworben, aber unabhängig von der Urämie sind. Im weitesten Sinne zählen dazu Alter, Geschlecht, Körpergewicht und Ern hrungs- bzw. klinischer Allgemeinzustand. Von Bedeutung sind ferner Interaktionen zwischen Medikamenten, die unbekannt oder nur unzureichend vermeidbar sind. Dies gilt insbesondere,wenn gleichzeitig mit einer Niereninsuffizienz behandlungsbedürftige kardiovaskuläre Erkrankungen oder Infektionen vorliegen. Bei Langsam-Azetylierern kommt es beispielsweise in dieser Situation zu verstärkter Organtoxizität (z. B. Isoniazid-bedingte Neurotoxizität).

4. Neben allen o.g. Unsicherheiten ist für den behandelnden Arzt die genaue Kenntnis der Medikamenteneigenschaften (pharmakokinetische Daten) von Bedeutung: Resorptionsrate, First-pass-Metabolismus, weitere Metabolisierung (s. oben), Molekulargewicht, theoretisches Verteilungsvolumen, Plasmaproteinbindung, Prozentsatz der renalen Ausscheidung aller Komponenten, Organ-, vor allem Nephrotoxizit t, Anreicherung im Nierengewebe (z.B. Gentamicin), Fettlöslichkeit, Wasserlöslichkeit sowie allgemeine, potentielle Nebenwirkungen und Interaktionen. Bei der Fülle der angebotenen Medikamente ist es nahezu unmöglich, über deren Eigenschaften präzise informiert zu sein. Zudem gibt es für manche Substanzen nur unzureichende Daten.

Ein aus nephrologischer Sicht nahezu ideales Medikament, das therapeutisch sicher und pharmakokinetisch problemlos auch bei Niereninsuffizienz eingesetzt werden kann, sollte folgende Anforderungen erfüllen:

Es ist nicht nephrotoxisch (dies gilt wohl für keine renal auszuscheidende Substanz?).
Es wird zu höchstens 30% über die Nieren ausgeschieden (der größte Anteil sollte z. B. durch den Darm ausgeschieden werden).
Es wird nicht metabolisiert, oder es entstehen nur inaktive Metabolite mit intestinaler Ausscheidung.
Die Plasmaproteinbindung ist kleiner als 30%.
Es verhält sich bei Niereninsuftizienz im Körper nicht anders als im normalen Organismus (Rezeptoren, Bindung an endogene Substanzen, Verteilungsvolumen etc.).
Es muß auch bei terminaler Niereninsuffizienz in seiner Dosierung nicht angepa t werden.

Unter den Antibiotika gibt es tatsächlich einige wenige Substanzen, die diese Kriterien nahezu erfüllen, z.B. Erythromycin, Rifampicin und Clindamycin.